Svet-Stranek.cz
Osobní stránka na adrese: kecskemethy.stranky1.cz
MUDr. Zsolt Kecskeméthy, Ph.D., MBA

Záněty žil jako paraneoplazie:Osobní stránka na adrese: kecskemethy.stranky1.cz

Záněty žil jako paraneoplazie

Záněty žil jako paraneoplazie, komplikace léčby

(kazuistika)

 

MUDr. Jiří Holý (1), MUDr. Zsolt Kecskeméthy (2), MUDr. Pavel Havránek (1),

1. Nemocnice v Českých Budějovicích, a.s., Interní oddělení

2. Ordinace praktického lékaře pro dospělé, Prachatice

 

Souhrn sdělení:

Autoři prezentují kazuistiku 65 – leté nemocné léčené pro flebotrombózy a tromboflebitidy obou dolních končetin, které se postupně objevují a progredují i přes účinnou perorální antikoagulační léčbu. I když bylo pomýšleno na paraneoplastický syndrom, diagnóza recidivy generalizovaného karcinomu byla stanovena až 4 měsíce a 1 týden po začátku ambulantní léčby první flebotrombózy. Rentgenový zadopřední snímek plic byl během vyšetřování u nemocné zhotoven celkem 3x a vždy s negativním nálezem. Autoři se proto domnívají, že při přetrvávajícím podezření na onkologické onemocnění zejména potenciálně kurabilní je vhodné k časnému CT vyšetření plic přistoupit i v případě negativního nálezu na rentgenovém snímku. Dále autoři dokumentují zvýšení INR nad terapeutické rozmezí s největší pravděpodobností vlivem interakce amiodaronu s warfarinem. Další zvýšení INR u této nemocné bylo zapříčiněno jaterní insuficiencí při základním onkologickém onemocnění. K současné medikaci dvěma betablokátory došlo patrně díky nedostatečné spolupráci všech ošetřujících lékařů, z kardiologického hlediska bývá indikace současná medikace sotalolu s jiným betablokátorem zcela výjimečná.    

 

Klíčová slova: karcinom prsu – paraneoplastický syndrom – trombóza – tromboflebitida - amiodaron - warfarin  - lékové interakce

 

65 – letá nemocná léčená pro povrchní tromboflebitidu pravé dolní končetiny byla odeslána praktickým lékařem na ultrazvukové pracoviště interního oddělení k echografickému vyšetření žilního systému. Tímto vyšetřením byla diagnostikována lýtková flebotrombóza vpravo. Otec nemocné zemřel na zhoubný nádor plic, matka stářím, sestra nemocné měla zhoubný nádor střev. Nemocná byla dlouhodobě léčena pro hypertenzi a dyslipidémii, v 61 letech prodělala paroxysmální fibrilaci síní. Kouřit nemocná přestala 26 let před návštěvou interního oddělení. V 51 letech byl u nemocné diagnostikován tumor pravé prsní žlázy, histologicky šlo o infiltrující karcinom bez postižení uzlin, po neoadjuvantní chemoterapii prodělala nemocná pravostrannou mastektomii a exenteraci axily, dále adjuvantní chemoterapii a aktinoterapii jizvy po mastektomii, od té doby byla nemocná dispenzarizována onkologem, bez nálezu eventuelní recidivy. Nemocná užívala digoxin (Digoxin), sotalol (Sotahexal), metoprolol (Betaloc) a simvastatin (Simvastatin Ratiopharm). Na našem pracovišti byl nemocné ambulantně nasazen nízkomolekulární heparin a následně warfarin, nemocné byl ponechán jen jeden betablokátor – metoprolol, jinak zavedená medikace měněna nebyla. INR nemocné bylo 7. den po první návštěvě u nás 1,87, 20. den 3,32, 26. den 3,54 a 35. den 2,57. I přes nastavenou účinnou antikoagulační léčbu u nemocné v následujícím měsíci postupně nacházíme nejprve progresi flebotrombózy vpravo do popliteální vény a trombotické postižení kmene velké safény, následně dále lýtkovou flebotrombózu vlevo a trombotizaci kmene velké safény též vlevo.

Výše uvedené nálezy byly suspektní z paraneoplastického projevu, proto byla nemocná po 1 – měsíčním sledování vyšetřena celkově k vyloučení onkologického onemocnění, resp. jeho recidivy. Rentgenologické vyš. plic (zadopřední snímek) event. ložiska neprokázalo, vedlejším nálezem tohoto vyšetření byla spondylóza hrudní páteře. Echografické vyšetření břicha prokázalo chronickou hepatopatii a suspektní incipientní oboustrannou chronickou intersticiální bakteriální nefritidu.

Endoskopické vyšetření horní části trávicího traktu žádnou patologii neprokázalo.

Mamografie byla též s negativním nálezem, plánovali jsme doplnit gynekologické a následně koloskopické vyšetření, k posledně jmenovanému vyšetření se nemocná stavěla negativně. Nemocné byly nabrány onkologické markery, pozitivní byly: Ca 125: 54 IU/ml (norma do 21 IU/ml metodou luminiscenční imunoanalýzy = LIA), Ca 15-3: 248 U/ml (norma do 38 U/ml metodou LIA), další onko – markery - TPS, Ca – 72 - 4, CEA – byly v normě.

Po 2 měsících naší léčby u nemocné došlo k flutteru síní s rychlou odpovědí komor 130-140/min v poměru 2:1, tato tachyarytmie si vyžádala 2 – denní hospitalizaci. Za hospitalizace došlo po nasazení amiodaronu k verzi na sinusový rytmus, nemocná byla objednána k elektivní radiofrekvenční ablaci kavotrikuspidálního istmu. Při této hospitalizaci byl též proveden zadopřední rentgenový snímek plic, který na plicích opět žádnou patologii neprokázal. Do medikace byl nemocné přidán amiodaron (Cordarone) 1200 mg denně celkem na 6 dnů, dále bylo doporučeno dávkování 200 mg/den, dále nemocná užívala ramipril (Ramil) 1,25 mg 1-0-0 tbl, simvastatin (Simvastatin Ratiopharm) 20 mg 0-0-1tbl, metoprolol (Betaloc) 100 mg ½-0-1/2 tbl a warfarin (Warfarin Orion) 2,5 mg 3x týdně, 5 mg ostatní dny v týdnu.

Necelý týden po dimisi – 7. den užívání amiodaronu - u nemocné nalézáme hodnotu INR nad 6,0. Krvácivé projevy se u nemocné ani při této vysoké hodnotě INR neobjevily. Warfarin bylo doporučeno na 24 hodin vysadit a dále užívat v dávce 1,5 mg za den, po 4 dnech užívání tohoto nového dávkování bylo INR 3,43, bylo doporučeno dávku neměnit. Před přijetím k nové hospitalizaci byla nemocná převedena z warfarinu na nízkomolekulární heparin. Radiofrekvenční ablaci přístupem z třísla však nebylo možno provést, neboť dle kontrolního echografického vyšetření došlo k progresi žilní trombózy až do obou zevních ilických vén. Nemocná byla tedy přeložena na naše oddělení k dalšímu vyšetření. Při hospitalizaci na našem oddělení bylo provedeno gynekologické vyšetření s nálezem myomatózní dělohy a echografické vyšetření orgánů dutiny břišní, které opět žádnou patologii nenalezlo. Vyšetření počítačovou tomografií (CT) plic, mediastina, břicha a pánve však prokázalo tumorózní útvar velikosti 2cm v horním plicním poli vpravo a uzlinový proces v mediastinu, pravém hilu a v oblasti horní hrudní apertury. Tento nález byl suspektní z maligního tumoru primárně plicního, s generalizací do uzlin. Trombóza dle tohoto vyšetření postihovala již dolní dutou žílu do úrovně dolního pólu ledvin. Rentgenologické vyšetření plic (zadopřední snímek) opět žádnou patologii neprokázalo. Cytologické vyšetření kartáčkového stěru z bronchu a punktované uzliny (při bronchoskopickém vyšetření) prokazuje karcinomové buňky. Scintigrafické vyšetření skeletu metastatické postižení tehdy neprokázalo. Koloskopické vyšetření již provedeno nebylo. Nemocná byla objednána k exstirpaci paketu uzlin v nadklíčkové krajině vpravo v celkové anestezii, histologické vyšetření prokázalo v uzlině metastázu nediferencovaného karcinomu, vzhledem k pozitivitě estrogenových receptorů šlo pravděpodobně o metastázu karcinomu prsní žlázy. Tuto diagnózu podporuje i další elevace tumor -  markeru Ca 15 – 3 (248 U/ml, norma 0 – 38 U/ml metodou LIA). Nemocná byla dále léčena onkologem paliativní chemoterapií antracyklinem, aktinoterapií, dále opět chemoterapií docetaxelem (Taxotere) a inhibitorem estrogenní biosyntézy letrozolem (Femara). Generalizace malignity u nemocné i přes onkologickou léčbu progredovala dále, na interním oddělení byla hospitalizovaná opakovaně pro dušnost, naposledy zhruba 1,5 roku od zjištění diagnózy. Vzhledem k hodnotě  INR  6,83 při přijetí warfarin vysazujeme, koagulaci  upravujeme mraženými plasmami, provádíme odlehčující punkci pravostranného fluidothoraxu a nemocnou převádíme na nízkomolekulární heparin. Pomocí CT vyšetření byly nalezeny metastázy nejen v plicích, na pleuře a v mediastinálních uzlinách, ale i ve skeletu, v játrech a ve slezině. Nemocná byla naposledy léčena na chirurgickém oddělení, kde byla provedena pleurodéza pro pravostranný fluidothorax. 3. pooperační den, tedy přibližně 17 měsíců po stanovení diagnózy, dochází k letálnímu exitu ve věku nedožitých 67 let.

 

 

Diskuze

Spontánní flebotrombóza a tromboflebitida se zdají být jako paraneoplastický syndrom lékařské veřejnosti známé. Tento typ paraneoplastického syndromu je v recentní literatuře popsán (1, 2, 3, 4, 5, 6), myslí se na ní i v doporučených postupech u akutní žilní trombózy (7), na tuto možnost jsou upozorňováni praktičtí lékaři též v repetitoriu (8). Ovšem v monografii zpracovávající vnitřní lékařství z 50. let minulého století o možnosti žilní trombózy či embólie v důsledku nádorového onemocnění žádná zmínka není (9). Propedeutika vnitřních nemocí z téhož období upozorňuje sice na nutnost snažit se nalézt příčinu základního onemocnění a nevěnovat se pouze místním projevům tromboflebitidy a flebotrombózy, o možnosti současného nádorového onemocnění se však též nezmiňuje (10). Recentní propedeutika vnitřních nemocí tento nedostatek však již napravuje (11). Dlouho známý je Trousseaův syndrom, při kterém je migrujícími flebitidami provázen karcinom pankreatu (6). Mondorova choroba, popisovaná jako pruhovitá tromboflebitida laterálních žil hrudníku, bývá též často paraneoplastickým symptomem (8), zejména při karcinomu prsní žlázy. Flebotrombózy splanchnických žil jsou často první manifestací Philadelphia – negativních myeloproliferativních syndromů (Ph-MNS) – trombóza hepatických žil je nalézána u 50% takto nemocných, trombóza portální žíly u 25%. (12). Při nálezu flebotrombózy splanchnických žil je indikováno genetické vyšetření JAK2 mutace i u jedinců dosud bez Ph-MNS, neboť toto vyšetření je silným prediktorem následného výskytu těchto syndromů (12).          

Trombotické komplikace provázejí nádorová onemocnění v 10 až 15 % (6), dle jiného autora až ve 20% již při okultní malignitě (2). Jejich vznik se připisuje tkáňovému prokoagulačnímu faktoru uvolňovanému z nádorových buněk, který přímo aktivuje koagulační faktor X, dále se na vzniku těchto komplikací může podílet žilní stáza v důsledku útlaku cév nádorem i snížená tvorba inhibitorů koagulace (antitrombinu, proteinu C a S) (6). Udává se, že nejčastěji se trombotické komplikace objevují u tumorů gastrointestinálního traktu produkující mucin, u dalších solidních nádorů a u hematologických malignit (13), jiní autoři udávají tumory mozku a pokročilé tumory ovaria a prostaty (14). U nemocných s malignitami se s vysokou prevalencí nacházejí antifosfolipidové protilátky představující vysoce rizikový trombofilní faktor, jehož etiologie není dosud plně objasněna. (15).   

Spontánní flebotrombóza nejprve pouze na jedné končetině, lokalizovaná v lýtku, se u nemocné objevila 4 měsíce a 1 týden před stanovením diagnózy malignity. Vzhledem k progresi žilní trombózy, k postižení i druhé dolní končetiny a k recidivě tromboflebitidy postupně obou dolních končetin byla nemocná celkově vyšetřována poprvé více než 3 měsíce před stanovením diagnózy malignity. Během této doby byl rentgenový snímek plic proveden celkem 3x, vždy bez patologického nálezu. K diagnóze vedlo až CT vyšetření plic. Falešnou negativitu skiagramu hrudníku si vysvětlujeme malým rozměrem tumorózního ložiska a jeho lokalizací v horním laloku pravé plíce. Tumorózní lymfadenopatie k rozšíření mediastina ani plicních hilů na rentgenovém snímku plic nevedla. Autoři se domnívají, že v obdobných případech bude vhodné k CT vyšetření přistoupit dříve než se tak stalo u uvedené nemocné, i přes významně vyšší radiační zátěž. Nutno však dodat, že dřívější stanovení diagnózy by prognózu nemocné nezměnilo, neboť dále byla možná jen paliativní léčba. Včasné vyhledávání malignity je přínosné tehdy, pokud vede k průkazu potenciálně léčitelného nádoru, dále je prokázáno snížení mortality při vyhledávání karcinomu hrtanu, mammy a možná též kolorektálního karcinomu (14).

K prvnímu excesivnímu zvýšení INR došlo s největší pravděpodobností v důsledku lékové interakce amiodaronu s warfarinem. V den laboratorního vyšetření užívala nemocná  amiodaron 7. den, jiné stavy zvyšující účinnost warfarinu se u nemocné tehdy neobjevily (16). Amiodaron je inhibitorem enzymů 2C9 a 3A4 cytochromu P450. Každý z těchto enzymů metabolizuje jeden enantiomer warfarinu (formu S a R), proto je při současném podávání těchto léků biotransformace warfarinu zpomalena. Jde o lékovou interakci známou (16, 17, 18, 19), velmi dobře dokumentovanou jak studiemi, tak kazuistikami, vlivem této interakce dochází k malým i vážným krvácivým komplikacím – proto je tato interakce hodnocena společností Infopharm, a.s., jako závažná, s celkovým hodnocením 4 ze škály 1 – 5, a při zahájení nebo při ukončení podávání amiodaronu nemocným léčeným warfarinem je doporučeno monitorovat INR nebo podobný parametr a pátrat po krvácivých komplikacích (20). Druhé excesivní zvýšení INR si vysvětlujeme zpomalením biotransformace warfarinu a poruchou syntézy koagulačních faktorů při funkční insuficienci jater při jejich metastatickém postižení.

K užívání 2 betablokátorů došlo nejspíše při léčbě paroxysmální fibrilace síní, pro kterou odborník – internista či kardiolog – přidal nemocné do medikace sotalol, aniž by věděl o užívání metoprololu kvůli hypertenzní chorobě. Ke kontrole medikace jiným lékařem poté nedošlo, sotalol doporučil vysadit lékař ultrazvukového pracoviště. 

 

Závěr

Tromboflebitidy i flebotrombózy jsou jako paraneoplastický syndrom známy, diagnostika onkologického onemocnění však může být obtížná a zdlouhavá, časné vyhledání je přínosné u pravděpodobně léčitelných nádorů, dále u karcinomů hrtanu, mammy a zřejmě i tlustého střeva (14). Vzhledem k tomu, že skiagram hrudníku může být falešně negativní, domnívají se autoři, že při přetrvávajícím podezření na onkologické onemocnění je vhodné k CT vyšetření zejména plic přistoupit dříve než u uvedené nemocné. Dále autoři dokumentují zvýšení INR nad terapeutické rozmezí s největší pravděpodobností vlivem interakce amiodaronu s warfarinem. Další zvýšení INR bylo již důsledkem jaterní insuficience při generalizovaném onkologickém onemocnění. K současné medikaci dvěma betablokátory došlo patrně díky nedostatečné spolupráci všech ošetřujících lékařů, z kardiologického hlediska bývá indikace současná medikace sotalolu s jiným betablokátorem zcela výjimečná.    

 

Literatura

 

1.Češka, R., Dítě, P., Štulc, T., et al. Interna. Triton, Praha 2010, s. 855.                                        

2. Žuffa, M. Paraneoplastický tromboembolický syndróm jako prvý príznak zhubného ochorenia. Vnitř Lék 2010, 56, s. 49 – 52.

3. Karetová, D. Paraneoplastický tromboembolický syndrom jako první příznak zhoubného onemocnění – editorial. Vnitř Lék 2010, 56, s. 8 - 10.

4. Staško, J., Mištuna, D., Ivanková, J., et al. Nádory a trombóza. Trombóza a hemostáza. Hradec Králové, 2007, s. 54 - 58.

5. Puchmayer, V., Roztočil, K. Praktická angiologie. Triton, Praha 2000.

6. Klener, P., et al. Klinická onkologie. Galén, Praha 2002, s. 83- 84. 

7. Přerovský, I. Akutní žilní trombózy http://www.cls.cz/seznam-doporucenych-postupu